Kecerdasan dan melesatnya karir Nagelsmann membuat mantan anak asuhnya sekaligus mantan penjaga gawang Timnas Jerman, Tim Wiese, menjulukinya sebagai "Mini-Mourinho".
Semusim setelah sukses bersama tim muda Hoffenheim, Nagelsman disodori kontrak menangani tim senior mengantikan Huub Stevens yang mengundurkan diri karena masalah kesehatan. Dia menangani tim senior klub yang berada di bagian Barat Daya Jerman itu pada pertengahan musim 2015-2016, tepatnya pada 10 Februari 2016.
Kondisi Hoffenheim saat itu cukup buruk. Mereka berada di zona degradasi dengan tertinggal tujuh angka dari zona aman. Nagelsmann kembali menunjukkan kapasitasnya dengan membawa timnya lolos dari degradasi di akhir musim.
Musim berikutnya skuad asuhan Nagelsmann menggebrak. Mereka berhasil menduduki posisi keempat klasemen Liga Jerman dan berhak masuk ke Liga Champions untuk pertama kalinya dalam sejarah Hoffenheim. Akhir musim itu, Hoffenheim langsung mengikat Nagelsmann dengan kontrak hingga 2021.
Kontrak baru membuat Nagelsmann semakin semangat. Meskipun gagal total di Liga Champions musim itu, dia kembali sukses membawa Hoffenheim masuk ke empat besar Liga Jerman dan berhak bermain di Liga Champions musim 2017-2018.
Dia juga mencatatkan diri sebagai pelatih termuda di Liga Jerman yang sukses melewati 100 pertandingan saat menangani Hoffenheim.
Selama di Hoffenheim, Nagelsmann memilki catatan yang cukup apik. Dia memiliki rasio kemenangan sebesar 40,44 persen dari 136 laga. Meskipun tak mencapai 50 persen, namun hal itu cukup luar biasa mengingat Hoffenheim tak memiliki pemain bintang saat itu.
